【杉宝解读】NAD+及其前体——阿兹海默症患者的福音

　　【原文标题】Nicotinamide adenine dinucleotide and its related precursors for the treatment of Alzheimer s disease

　　【标题翻译】烟酰胺腺嘌呤二核苷酸及其相关前体治疗阿尔茨海默病

　　【文献作者】Nady Braidy, Ross Grant,and Perminder S. Sachdev

　　【发布杂志】Curr Opin Psychiatry

　　【发布时间】2018, 31:160–166

　　【影响因子】4.483

　　【文献解读】

　　提起阿尔兹海默症,大家应该不陌生,总结就是感觉自己萌萌哒,可是什么都不记哒。今天我们要分享的这篇综述主要是描述了在中枢神经系统内NAD+的一些基本生物学表现和代谢过程,同时作者结合已有的多项研究总结指出,NAD+具有很好的抗阿兹海默症的潜能,通过补充一些相应的NAD+前体物质也能提高NAD+水平,从而达到治疗阿兹海默症的疗效。

　　(注:图片来源于网络)

　　烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)本身是一种必不可少的吡啶核苷酸,作为众多代谢途径之间的主要能量转移中间体,发挥着关键作用。NAD +也具有与其磷酸化衍生物NADP +和NADPH相似的化学性质。NAD+及其相关衍生物是体内400多种酶促反应中的主要辅酶,并参与基本的代谢过程,包括糖酵解,柠檬酸循环和线粒体氧化磷酸化。 但是,最近20年的研究表明NAD+不仅仅是新陈代谢的调节剂,还被证明是多种参与DNA修复的调节的酶的作用底物,还参与细胞内钙稳态的维持和免疫学作用以及表观遗传调控的基因表达。通过SIRT(依赖NAD+发挥作用)沉默基因可以延长酵母和小型哺乳动物的寿命。

　　细胞NAD+水平减少发生于多种情形,包括肥胖、神经退化和衰老等。NAD+水平增加会增加寿命和健康跨度,而其减少与加速老化和/或减少健康寿命有很大的联系,研究者甚至猜测,NAD+水平降低可能是老化过程的一个重要促进者。而衰老是诸如阿茨海默病等痴呆疾病主要的风险因素。因此,补充NAD+前体可能对炎症和活性氧累积引起的大脑损伤有神经保护作用。

　　许多证据强调了NAD+在阿尔茨海默氏病中的潜在作用。与相同年龄的对照大脑相比,在阿尔茨海默氏病患者死后大脑的颞叶和额叶皮质中积累了更多的NAD+消耗物。 同样,发现在脆弱的脑细胞中NAD+转换增加。

　　(注:图片来源于网络)

　　阿尔兹海默症与淀粉样β蛋白密切相关。相关研究发现SIRTs与阿尔茨海默病中淀粉样β蛋白前体(APP)的非淀粉样生成途径有关。研究表明,增加核NAD+的合成和激活SIRT1可以防止神经元轴突变性。同样,NAD+对SIRT1的激活显着降低了寡聚淀粉样β蛋白的水平。SIRT1的过表达也改善了纤维状淀粉样β蛋白引起的小胶质细胞活化,减弱了神经毒性趋化因子、细胞因子、活性氧和氮的释放。总的来说,研究发现了增加核NAD+的合成和激活SIRT1有助于减少阿尔茨海默氏病患者的发病风险。同样,在阿尔兹海默症模型小鼠中补充NAD+或者其前体物质,显示出了对于治疗阿尔兹海默症的显著效果。

　　除上述之外,据报道,NMN还可以改善中枢神经系统功能,主要是通过改善淀粉样β低聚物诱导的毒性和认知功能损害,减轻神经胶质反应性运动神经元的丧失以及神经干细胞和祖细胞的维持来实现的。NMN还可以预防脑缺血引起的细胞凋亡,并增强脑损伤后的神经发生。 NMN处理还可以引起相应神经炎症因子变化减轻继发性神经损伤。

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　　【文献总结】

　　在衰老过程中,大脑的生理稳态状态的扰动可能导致细胞功能受损,并最终导致大脑完整性丧失并加速认知和记忆力下降。相关研究表明增加的氧化应激会损害正常的细胞生物能,并增加必需核苷酸NAD+和ATP的消耗。NAD+及其前体已被证明通过饮食摄取以及体内几种炎症和代谢性疾病的治疗和管理,可改善细胞稳态。随年龄增加,衰老的大脑中的细胞NAD+储存量减少了,但是发现使用NAD+前体,可以使得体内NAD+水平升高并减轻细胞生物能量的破坏。

　　因此,NAD+及其前体可能是维持脑内最佳细胞稳态功能的重要治疗策略。各种食物中都含有NAD+前体,并可能以补充剂的形式转移到临床应用,但仅凭食物食疗补充的具体效果还有待验证。

　　【延伸阅读】

　　1.NAD+作为人体重要的辅酶,参与人体细胞的上千种反应,通过维持线粒体功能,激活DNA修复酶和Sirtuins家族来发挥抗衰老功能。但NAD+水平会随着人体年龄的上升而不断下降,其本身分子过大,无法直接补充,一般考虑补充其前体来提升其水平。NAD+本身有烟酸、色氨酸、烟酰胺和NR/NMN这4种前体,但前3者具备副作用。其中烟酸会引起面部潮红,色氨酸会引起恶心和头痛,烟酰胺则会抑制Sirtuins引起肝脏中毒。NMN和NR作为暂未发现副作用的前体,便因此成为了补充NAD+最具竞争力的选择

　　2. 阿尔茨海默病(AD)

　　是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。病因尚不明确,主要与遗传和环境因素有关;表现出进行性认知功能障碍和行为损害;无法治愈,综合治疗可以减轻病情,延缓发展。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征,病因迄今未明。65岁以前发病者,称早老性痴呆;65岁以后发病者称老年性痴呆。